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中国科学家在国际上首次人工创建单染色体真核细胞

发布时间:2018-08-10 14:06  来源:文汇报   浏览量:

覃重军(右一)和他的科研团队

8月2日,英国 《自然》杂志在线发表了中国科学院合成生物学重点实验室覃重军课题组的论文“创建有功能的单染色体酵母”。这是人类首次创建仅含单条染色体的最简化真核酵母细胞。它的 “诞生”为科学家认识染色体结构与功能、认识细胞的进化,开辟了一条崭新的道路。

这一成果打破了微生物基因组合成领域创新几乎被国外科学家垄断的局面,从一个侧面表明,中国科学家在合成生物学这个交叉学科领域后来居上,为人类认识生命世界作出了重大原创性贡献。

对建立于2008年的中科院合成生物学重点实验室而言,单染色体酿酒酵母的诞生,是它十年发展历程中一个新的里程碑。它的背后,是中国一批生命科学研究者义无反顾转型、坚持不懈创新的创业之路。

痛苦转型

跳下传统马车,

登上合成生物学的飞机

上世纪六十年代末,得益于DNA重组技术的突破,分子生物学异军崛起, “基因工程”产业迅速发展。同时,科学家开始利用 “基因克隆”的钥匙触碰 “合成生命”的大门。

2000年,美国科学家率先在大肠杆菌中利用基因元件构建 “逻辑线路”成功,标志着合成生物学的起步。2003年,美国克雷格·文特尔研究团队用人工合成的方法,成功组装出了包含 5386个碱基的φX174噬菌体基因组;到2010年,他们终于构建出含有完全人工合成的蕈状支原体基因组(1.08兆碱基)的具有生命活性的细胞,创造了被命名为 “Synthia(辛西娅)”的 “人造生命”,成为合成生物学发展史上一个里程碑式的成果。

2008年,中国科学院院士赵国屏参与中科院关于我国科技五十年发展路线图的编撰工作,负责 “生命起源、进化与人造生命”部分。他感受到合成生物学将会给生命科学带来颠覆性变革的大趋势,于是向中科院提出申请,以中科院上海植物生理生态研究所分子微生物实验室为基础,成立了国内第一个 “合成生物学重点实验室”。

在科学的发展进程中,虽然很多时代的划分来自于对自然认识的实质性飞跃,但支撑这种认识飞跃的,往往是研究方法与工具的变革。如果说生命科学的传统研究方法是驾着马车前进,那么利用合成生物学的思路和方法进行研究,就如同坐上了飞机。

这完完全全是从头开始的探索。实验室成立两年后的2011年,曾师从斯坦福大学基因克隆创始人之一斯丹利·科恩教授、三十八岁便获得国家自然科学基金委“杰青”资助的覃重军研究员,决定跳下他早已驾驭自如的链霉菌分子操作的“马车”,开始向微生物染色体合成、改造、重编程方向转型。

他从构建模块化简约化大肠杆菌和天蓝色链霉菌底盘细胞入手,建立起一支精干的研究团队,尝试创新一系列高通量基因组操作体系。但伴随着进展而来的,却是国际竞争激烈中“被抢先”的巨大压力。近年来,国内兄弟单位在酵母基因组全合成方面取得重大进展,但全部设计工作都是由作为项目总负责人的国际权威专家所掌控,这从另一方面给了他力求自主创新的责任和压力。

不久前,覃重军在实验室的微信群里展示了他在过去五年写下的超过2000页的科学思考和实验设计,其中的每一页都见证着曲折的探索之路。可就在最困难的时候,中国科学院通过B类创新项目,给了覃重军团队特殊的支持。在技术突破之后,他又在生化细胞所周金秋研究员的协助下,完成了对单一染色体酵母的各种生理检测,终于领先国外同行,取得了重大突破。

今年 8月,英国《自然》杂志在刊登覃重军团队论文的同时,还发表了美国纽约大学朗格尼医学中心杰夫·博伊克教授与覃重军工作几乎相同的一篇论文。2017年,这位美国科学院院士领导了酿酒酵母基因组的全合成。这次,他的实验室将16条天然染色体合成为两条,但覃重军却最终合成创建为一条。在最新的科学前沿较量中,中国科学家终于胜出!

“如果没有向合成生物学的转型,我很难想象可以做出这么漂亮的工作。”覃重军感到自己当初破釜沉舟的这一步,走对了。

全面出击

“人造细胞工厂”直接提高产业效率

合成生物学发端时期的另一个里程碑式的成果出现在2003年:美国加州大学伯克利分校杰伊·D·科斯林教授课题组在大肠杆菌中成功合成出青蒿酸的前体物——青蒿二烯。它开启了 “人造细胞工厂”生产植物来源天然化合物的新时代,也凸显了合成生物学对传统生物工程和合成化学的深刻影响。

其实,合成生物学的起步就是与工程科学的会聚。虽然最早一批启动者以从事数学、物理和工程科学的专家为主,但随着其理念在生命科学领域的渗透, “合成生物学”很快对传统生物技术研发、代谢工程与生物工程产生了颠覆性影响。

在中科院合成生物学重点实验室,杨晟研究员利用实验室发展起来的合成生物学元件,制造出了可以将秸秆吃得一干二净的工程酵母。普通酵母只以葡萄糖为食,而无法消化秸秆中的木糖。如果用一般酵母,可以从秸秆中生产出两公斤酒精;用合成生物学改造过的工程酵母,则能获得三公斤酒精。去年,杨晟课题组通过技术转化,已经在美国和巴西生产了超过两万吨的纤维素(秸秆)酒精。

在湖州工业生物技术中心,杨晟还利用合成生物学技术,为企业用户定制他们所需要的酶。以前,寻找一个适合工业用途的酶,至少耗时半年到一年,研发费用动辄高达几十万、上百万,可现在只需短短两周。如今,该工程转化中心已经为200多家企业完成了工业级别的酶产品定制,相关产品产值超过100亿元,同时孵化出多家创新企业。

工欲善其事,必先利其器。就像建造机器,细胞工厂也需要靠一系列底盘、元件、模块等组装起来。在中科院合成生物学重点实验室,多个研究团队先后建立了十余种工业微生物的基因组编辑技术、七种DNA高效组装与编辑技术,以及RNA精准编辑技术,还建立了若干标准化生物元件库。有了元件库,结合系列组装和编辑技术,便大大缩短了搭建 “人造细胞工厂”的时间。

2005年加入实验室的周志华研究员,从日本东京大学留学回国。她与中科院院士、中科院上海药物研究所岳建民研究员合作,以细胞工厂合成人参中发挥主要功能的  “稀有皂苷”为攻关对象,构建起了世界上规模最大的糖基转移酶元件库。她创建并优化了酵母细胞工厂,使稀有人参皂苷产量获得了突破性进展,相关专利已在企业成功转化。

与人参皂苷一样,天然产物 “细胞工厂”合成大有用武之地。2010年,曾师从着名天然产物合成生物学家、美国麻省理工学院斯迪法诺普洛斯教授的华东理工大学教授王勇,加入了实验室。他首先在甜叶菊上取得了进展。甜叶菊所产的甜菊糖苷是一种天然的非糖甜味剂,若以传统方法提炼,少量难以去除的成分会让这种甜味剂带有金属苦味。王勇团队在弄清主要甜菊糖苷合成途径的基础上,创建了能合成不含苦味的甜菊糖苷的细胞工厂,而且还进一步利用工程化手段,优化细胞工厂的产能,使甜菊糖苷的生产效率达到了可工业化的水平,吸引了不少企业前来寻求合作。

这一系列成果展示了传统化工、生物发酵行业,向效率更高、绿色环保的合成生物学工艺转型的大趋势。随后,实验室又研究了甜茶素、冬凌草等一系列天然产物。这些研究成果吸引了不少企业前来寻求合作,也使部分传统生物工程企业开始向合成生物学转型。

只有投身其中,才会感到天地广阔。历经十年发展,实验室发展起了一系列技术能力,形成了比较完整的专业布局。迄今为止,实验室已申请专利127项,授权专利74项。今年,实验室更是成果频出——

今年3月,赵国屏团队在 《细胞研究》上发表论文,阐述他们发现的基因编辑工具Crispr-Cas12a的新功能。据此,他们及时将Crispr系统引入核酸快速检测领域。

【责任编辑:袁和微】

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